Согласно преданию, в 1354 году Алексей ездил в Царьград к Вселенскому православному патриарху для рукоположения в сан митрополита московского. По возвращении на родину его корабль попал на Черном море в сильный шторм. Митрополит истово молился иконе Нерукотворного образа Спасителя, но шторм не утихал. Тогда митрополит дал клятву всевышнему, что при благополучном исходе шторма он поставит в Москве храм во имя Нерукотворного образа Спасителя. Шторм утих и случилось так, что день возвращения на Родину совпал с днем церковного праздника Спаса-Нерукотворного. Место для постройки храма выбрали примерно там, где сын великого владимиро-суздальского князя Георгия (Юрия II) Владимир Георгиевич в 1238 г. встретил войска Батыя во время его январского похода на Москву. На этом же месте митрополит Киприан позднее по преданию встретил Дмитрия Донского, возвращавшегося с Куликовской битвы.О датировке собора есть несколько мнений. По всей видимости, первый храм был деревянным. Есть предположения о постройках первого каменного храма в 1360 или 1390 годах.В частности, автор первой систематической истории русской архитектуры А. Павлинов писал: "В Андрониевском монастыре встроен храм в 1360 г." Вывод о существовании более раннего храма, позже перестроенного, основывается, в частности, на находках в позднейших перекладках стен собора белокаменных блоков вторичного использования с фрагментами зооморфных и растительных композиций, архаичных по своей стилистике и исполнению. Однако наиболее вероятно, что собор был выстроен между 1410 и 1427 годами при игумене Александре. Существуют источники, которые позволяют утверждать, что в росписи собора в начале XV века принимал участие Андрей Рублев. Житие преподобного Никона сообщает, что Андрей Рублев и Даниил Черный с их иконописной артелью отправились в Москву расписывать новый каменный собор Спас-Андроникова монастыря после того, как закончили в 1424 г. иконописные труды в соборе Троицкого монастыря. Можно считать, что в Андроников монастырь они отправились в 1425 г., а роспись закончили в 1427 г. В 1427 г. Андрей Рублев скончался и был похоронен в Андрониевском монастыре. Так что участие в росписи Спасского собора было, по всей видимости, последней работой великого мастера. Росписи были уничтожены в конце XVIII века при реставрации, за исключением фрагментов растительного орнамента на откосах окон. Во время реставрации 1763-1779 гг. к собору пристроили крытую паперть. В 1812 году от сильного пожара сгорел иконостас и обрушился барабан с главой. В 1846-1850 году собор был значительно переделан по проекту П.А. Герасимова: с юга к собору был пристроен придел Успения Божией Матери, с севера - святого Андроника. Закомары и кокошники убрали под четырехскатную крышу, а над ним подняли восьмигранный барабан с шатровой крышей. После революции здания Андрониевского монастыря были переданы в ведение Чрезвычайной Комиссии. До 1922 года здесь содержались заключенные, в 1922-1928 гг. в монастыре располагалась колония для беспризорников. В 1928 году территория была передана в ведение рабочего коллектива завода "Серп и Молот", в монастырских зданиях, в том числе и в храмах, устроили 200 комнат для рабочих. В 1930-1940-х годах там также располагались учреждения Наркомата обороны. С 1959 года в монастыре располагается Музей древнерусского искусства имени Андрея Рублева. В 1950-1960 гг. собор был отреставрирован, большую роль в выявлении первоначальных форм собора сыграли работы П.Н. Максимова и Б.А. Огнева. Зимой 1989 года собор Образа Спаса Нерукотворного передали в ведение Московской патриархии.